La "Medicina di Precisione" quattro anni dopo

Precisione 4

L'EVOLUZIONE

Dopo 4 anni

molte situazioni

si sono evolute,

è necessario quindi

un aggiornamento,

anche perché interessa

direttamente i Tumori Rari.

Di: Alessandro Comandone

Nel 2017 scrissi per il Portale GITR un breve articolo sulla Medicina di precisione che stava conoscendo il suo cammino verso la fase di concreta applicazione. Dopo 4 anni molte situazioni sono evolute e credo necessario un aggiornamento, anche perché interessa direttamente i Tumori Rari.

Premetto che la necessità di una terapia medica di precisione non è nata oggi e non interessa solo l’Oncologia.

Ma poiché nella nostra Materia gli studi di genetica si sono evoluti molto rapidamente è certo che l’Oncologia e l’Ematologia sono molti anni avanti rispetto ad Altre Specialità.

In realtà il desiderio di colpire solo la malattia e non i tessuti sani è una nozione che esordisce ad inizio 900. Karl Landsteiner

Landesteiner, premio Nobel 1930, comprese nei primi anni del 900 che per praticare una trasfusione ci dovesse essere una compatibilità tra Gruppi sanguigni A B e 0 del donatore e del ricevente. Diversamente il ricevente sarebbe morto per emolisi acuta. Il fattore Rh venne identificato molti anni dopo e rese ancora più “precisa “ la pratica della trasfusione.

Un altro rappresentante della grande Scuola di Medicina austro tedesca di inizio 900, Paul Ehrlich, insignito anch’egli del Nobel nel 1909 coniò il termine di pallottola magica (zauberkugel / magic bullet) per i farmaci che a suo avviso avrebbero dovuto colpire in modo selettivo il batterio della sifilide e le cellule tumorali. Non arrivò alla meta che si era prefissato, ma diede inizio alla Medicina moderna.

Altri esempi remoti di terapia di precisione sono i sulfamidici di Domagk (premio Nobel 1939) e la penicillina di Fleming (premio Nobel 1945) che colpivano selettivamente strutture batteriche non presenti nelle cellule umane guarendo da malattie spesso mortali quali la polmonite e la setticemia. Ma la selettività di azione venne ricercata anche in Chirurgia oncologica e in radioterapia.

La grande lezione di Umberto Veronesi che dimostrò come si potesse guarire dal carcinoma della mammella asportando solo la parte malata del seno evitando interventi devastanti di mastectomia e gli interventi per sarcomi ossei e dei tessuti molli che sostituirono negli anni 70 la terribile amputazione degli arti con interventimche permettevano la conservazione della regione anatomica e la sua funzione, sono due esempi lampanti.

Le tecniche di precisione della radioterapia quali cyberknife, stereotassi, brachiterapia producono un’azione limitata all’area tumorale senza coinvolgere in modo significativo i tessuti sani circostanti, costituiscono un ennesimo esempio di terapia personalizzata.

La Medicina Oncologica è arrivata più tardi, ma ha recuperato il tempo perduto nel volgere di pochi anni.

Per molti anni l’unica arma a disposizione era la chemioterapia, che ha permesso grandi progressi, ma che è l’antitesi della medicina di precisione. Occorre infatti colpire tutte le cellule provocando i tristemente famosi effetti collaterali quali nausea, vomito, calo dei globuli bianchi e delle piastrine e perdita dei capelli per poter ottenere dei risultati convincenti sui tessuti tumorali.

Peraltro sin dagli anni 1970 si è sviluppata un prototipo di terapia medica che è mirata: la terapia ormonale con Tamoxifene nel carcinoma della mammella.

Infatti non tutte le donne operate di tumore mammario si giovano della terapia con Tamoxifene, ma solo quelle che esprimono recettori per estrogeni nelle cellule tumorali.

In caso di negatività recettoriale la sola arma che si poteva offrire era la chemioterapia, è la chemioterapia. Un ultimo riferimento alla medicina di precisione o personalizzata è legato alla metodologia clinica definita appropriatezza.

Per appropriatezza in un sistema sanitario, si definisce la misura di quanto una scelta o un intervento diagnostico o terapeutico sia adeguato rispetto alle esigenze del paziente e al contesto sanitario. Un intervento diagnostico o terapeutico risulta appropriato nel momento in cui risponde il più possibile, relativamente al contesto in cui si colloca, ai criteri di efficacia, sicurezza ed efficienza.

In breve l’appropriatezza può essere riassunta con il sillogismo: la terapia giusta, al paziente giusto, nella malattia giusta. Tale concetto che si sviluppò nel controllo di governo clinico dei reparti per evitare errori di somministrazione sin dagli anni 50 è un lampante esempio di Medicina di Precisione.

Che cosa è dunque cambiato in questi anni, tanto da farli definire in modo ufficiale gli anni della Medicina di precisione o personalizzata”?

La nuova medicina personalizzata nasce con la conoscenza del genoma umano la cui analisi fu completata nel 2000. Questo enorme sforzo tecnologico e scientifico permise di entrare nella parte più sacra e profonda di noi stessi: il patrimonio genetico.

Nei 20 anni trascorsi dalla scoperta della sequenza del genoma umano si sono identificati molti geni prima sconosciuti connessi con malattie Precisione 3

genetiche rare (ad esempio la fibrosi cistica) e con l’evoluzione del tumore.

Va detto con chiarezza che non è mai stato trovato il gene “che causa il cancro” e forse non esiste. Infatti la nozione più moderna è che esistono dei geni regolatori e dei geni soppressori che se funzionano regolarmente ci preservano dal realizzarsi di un tumore.

Molti tumori sono causati da mutazioni genetiche, essendo le cellule tumorali delle versioni alterate delle cellule normali. La comparsa di una mutazione genetica fa perdere quei sistemi di controllo e può favorire lo sviluppo di un tumore.

Se questi geni sono presenti nelle cellule germinali (spermatozoi o ovociti) il deficit genetico si può trasmettere alla prole. Ma sono molto più comuni i geni somatici che sono presenti solo nelle cellule tumorali di una persona, non sono trasmissibili e possono predire la sensibilità o meno ad una terapia antitumorale. I geni somatici possono rappresentare un importante bersaglio di trattamenti farmacologici mirati.

Negli ultimi 10 anni i geni tumorali potenziali bersagli di terapia scoperti e indagati sono molteplici, ma solo alcuni di questi sono bersagli stabili e affidabili per le terapie della medicina di precisione. Infatti un bersaglio terapeutico deve essere ben identificabile, ampiamente rappresentato nelle cellule di un tumore, stabile nel tempo e deve avere un farmaco che lo identifichi e lo colpisca.

In realtà non siamo ancora in grado di colpire il gene, ma con i farmaci della Medicina di precisione colpiamo le proteine tumorali che il gene sintetizza. Ad oggi i geni bersaglio che cerchiamo nei tessuti neoplastici sono numerosi, ma le conoscenze si ampliano di giorno in giorno e quello che oggi sembra la frontiera della ricerca sta diventando buona pratica clinica quotidiana.

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